Показать меню

ATM (белок)

18.05.2021
25

ATM (англ. аtaxia telangiectasia mutated «мутантный при атаксии-телеангиэктазии белок») — серин/треониновая протеинкиназа, которая рекрутируется и активируется двунитевыми разрывами ДНК. Эта киназа фосфорилирует несколько ключевых белков, которые инициируют остановку клеточного цикла, запускают репарацию ДНК или апоптоз. Некоторые из этих белков, в том числе p53, Сhk2 и вариантный гистон H2AX являются опухолевыми супрессорами. Белок кодируется геном ATM.

Белок и кодирующий его ген назван по имени наследственного заболевания — атаксии-телеангиэктазии, вызываемой мутациями в гене ATM.

Введение

На протяжении клеточного цикла ДНК контролируется на наличие повреждений. Повреждения ДНК возникают в результате ошибок при репликации, воздействия побочных продуктов метаболизма, токсичных препаратов, ионизирующего излучения и других факторов. При наличии повреждений ДНК клеточный цикл останавливается в так называемых контрольных точках. Клеточный цикл имеет две основных контрольных точки, G1/S и G2/M, на которых проверяется целостность генетического материала. ATM играет важную роль в задержке клеточного цикла после возникновения повреждений ДНК, особенно после двунитевых разрывов. ATM вместе с другим белком NBS1 выступают в качестве белков, детектирующих двунитевые разрывы ДНК. Различные посредники, такие как Mre11 и MDC1, обретают пост-трансляционные модификации, которые создаются с помощью белков-детекторов. Эти модифицированные белки-посредники затем усиливают сигнал и передают нижестоящим эффекторам, таким как Сhk2 и p53.

Структура

Ген ATM кодирует белок весом 350 кДа, состоящий из 3056 аминокислот. ATM относится к надсемейству фосфатидилинозитоло 3-киназосвязанных киназ (PIKK). Надсемейство PIKK состоит из шести серин/ треониновых протеинкиназ, обладающих сходством с фосфатидилинозитол-3-киназой (PI3K). Этот семейство киназ включает, среди прочих: ATR, ДНК-PKcs (ДНК-зависимая протеинкиназа каталитической субъединицы) и МРМ (целевой рапамицин у млекопитающих). ATM состоит из пяти доменов, расположенных от N-конца к С-концу в следующем порядке: HEAT repeat domain, домен FRAP-ATM-TRRAP (FAT), домен киназы (KD), PIKK-регуляторный домен (PRD) и FAT-C-терминальный (FATC) домен. HEAT repeat непосредственно связывается с С-концом NBS1. Домен FAT взаимодействует с доменом киназы ATM, чтобы стабилизировать С-концевую область самой ATM. Домен KD возобновляет активность киназы, в то время как PRD и домен FATC её регулируют. Хотя ни одна структура для ATM окончательно не ясна, общая форма ATM очень похожа на ДНК-зависимая протеинкиназу ДНК-PKcs и состоит из головки и длинного плеча, для того, как полагают, чтобы обернуть его вокруг двухцепочечной ДНК после конформационного изменения. Весь N-концевой домен вместе с доменом FAT, по прогнозам, принимает вид α-спиральной структуры, которая была найдена с помощью анализа последовательности. Это α-спиральная структура, как полагают, образуют третичную структуру, которая имеет изогнутую трубчатую форму, например, как у белка хантингтин, который также содержит HEAT повторы. FATC является С-концевым доменом с длиной около 30 аминокислот. Он высококонсервативен и состоит из α-спирали с последующим резким поворотом, стабилизированным с помощью дисульфидной связи.


Функция

Комплекс из трёх белков Mre11, RAD50 и NBS1 (Xrs2 в дрожжах), у человека называется MRN комплексом, рекрутирует ATM при двунитевых разрывах ДНК и удерживает два конца вместе. ATM непосредственно взаимодействует с субъединицей NBS1 и фосфорилирует вариантный гистон H2AX по серину в 139 положении. Это фосфорилирование генерирует сайт связывания для адаптерных белков, обладающих доменом BRCT . Эти адаптерные белки затем рекрутируют различные факторы, включая эффекторные протеинкиназы Сhk2 и опухолевые супрессоры p53. ATM-опосредованный ответ на повреждение ДНК состоит из быстрой и отсроченной реакции. Эффекторная киназа Chk2 фосфорилируется при помощи ATM и таким образом активируется. Активированная Chk2 фосфорилирует фосфатазу CDC25A, которая в результате не может дефосфорилировать CdK2-циклин, что приводит к остановке клеточного цикла. Если двунитевой разрыв ДНК не был быстро восстановлен, ATM дополнительно фосфорилирует MDM2 и р53 по серину в 115 положении. p53 также фосфорилируется эффекторной киназой Сhk2 . Эти фосфорилирования приводят к стабилизации и активации p53 и последующей транскрипции многочисленных целевых генов p53, включая ингибитор Cdk р21. Это приводит к долгосрочной остановке клеточного цикла или даже апоптозу.

Протеинкиназа АТМ также может быть вовлечена в гомеостаз митохондрий, как регулятор аутофагии митохондрий (митофагия), что приводит к удалению старых дисфункциональных митохондрий.

Регуляция

Функциональный комплекс MRN необходим для активации ATM после двунитевых разрывов ДНК. Сложные функции в клетках млекопитающих выше ATM и индуцируют конформационные изменения, которые облегчают увеличение сродства ATM к его субстратам, таким как Chk2 и p53. Неактивный ATM присутствует в клетках без DSB, как димер или мультимер. При повреждении ДНК, ATM аутофосфорилируется в остатке Ser1981. Это фосфорилирование провоцирует диссоциацию димеров ATM, которая сопровождается выделением её активных мономеров. Кроме того автофосфорилирование (из остатков Ser367 и Ser1893) необходимо для нормальной деятельности киназы ATM. Активации ATM с помощью комплекса MRN предшествует по меньшей мере, две стадии; рекрутирование ATM для DSB окончаний в качестве посредника контрольной точки повреждений ДНК — белка 1 (MDC1), который связывается с MRE11, а также последующей стимуляции активности киназы и C-окончания NBS1. Три домена FAT, PRD и FaTC вовлечены в регуляцию активности домена киназы KD. Домен FAT взаимодействует с доменом KD ATM, чтобы стабилизировать С-концевую область самой ATM. Домен FATC имеет решающее значение для активности киназы и очень чувствителен к мутагенезу. Это посредник белок-белковых взаимодействий, например, у гистонацетилтрансферазы Tip60 (HIV-1 Tat белок, взаимодействующий с 60 кДа), который ацетилирует ATM в остатке Lys3016. Ацетилирование происходит в С-концевой половине домена PRD и требуется для активации киназы АТМ и для её расщепления в мономеры. В то время как делеция всего домена PRD отменяет киназную активность ATM, конкретные небольшие делеции не показывают никакого эффекта.

Роль при раке

Атаксия телеангиэктазия (AT) является редким заболеванием, характеризующимся дегенерацией мозжечка, крайней чувствительностью клеток к облучению и предрасположенностью к раку. Все пациенты имеют мутации в гене ATM. Большинство других расстройств, сходных по симптомам с атаксией телеангиэктазией, могут быть вызваны дефектами в генах, кодирующих белковый комплекс MRN. Одной из особенностей белка ATM является быстрое увеличение киназной активности сразу же после образования двунитевого разрыва ДНК. Фенотипическое проявление атаксии телеангиэктазии обусловлено широким диапазоном субстратов киназы ATM, включая белки, участвующие в репарации ДНК, апоптозе,в регуляции клеточного цикла, генной регуляции, инициации трансляции и обслуживании теломер. Таким образом, дефект в ATM имеет серьезные последствия в виде неправильной репарации определённых типов повреждений ДНК и результатом неправильной репарации может быть рак. У больных, имеющих повышенный риск развития рака молочной железы, этот риск был приписан взаимодействию ATM и фосфорилирования BRCA1 и связанных с ним белков после повреждения ДНК. Некоторые виды лейкозов и лимфом, в том числе мантийноклеточной лимфомы, T-ALL, атипичный хронический лимфолейкоз и T-PLL также связаны с дефектами ATM.

Взаимодействия

Выявлено, что мутантный при атаксии-телеангиэктазии белок взаимодействует с:

  • Abl,
  • BRCA1,
  • Белок синдрома Блума,
  • DNA-PKcs,
  • FANCD2,
  • MRE11A,
  • Nibrin,
  • P53,
  • RAD17,
  • RAD51,
  • RBBP8,
  • RHEB,
  • RRM2B,
  • SMC1A
  • TERF1, and
  • TP53BP1.
Еще по этой теме:
Киназа анапластической лимфомы
08:00, 02 май
Киназа анапластической лимфомы
Киназа анапластической лимфомы (англ. Anaplastic lymphoma kinase; CD246) — мембранный белок, рецепторная тирозинкиназа. Продукт гена человека ALK. Механизм действия После связывания лиганда
Классификация вирусов по Балтимору
12:43, 19 декабрь
Классификация вирусов по Балтимору
Классификация вирусов по Балтимору (англ. Baltimore classification) — способ классификации вирусов в группы в зависимости от типа геномной нуклеиновой кислоты (ДНК, РНК, одноцепочечная,
CD3D
01:09, 17 декабрь
CD3D
CD3d (англ. T-cell surface glycoprotein CD3 delta chain) — трансмембранный белок семейства гликопротеинов CD3, локализованных на поверхности T-лимфоцитов. Продукт гена человека CD3D. Функции
Учебный цикл
18:28, 10 декабрь
Учебный цикл
Учебный цикл (УЦ) — основное структурное учебно-методическое подразделение в высшем военно-учебном заведении, которое осуществляет проведение учебной, воспитательной и методической работы, а также
CD3D
09:01, 06 декабрь
CD3D
CD3d (англ. T-cell surface glycoprotein CD3 delta chain) — трансмембранный белок семейства гликопротеинов CD3, локализованных на поверхности T-лимфоцитов. Продукт гена человека CD3D. Функции
Интегрин альфа-1
11:18, 02 декабрь
Интегрин альфа-1
Интегрин альфа-1 (α1, CD49a) — мембранный белок, гликопротеин из надсемейства интегринов, продукт гена ITGA1. Основной коллаген-связывающий поверхностный рецептор. Функции Интегрин альфа-1/бета-1
Комментарии:
Добавить комментарий
Ваше Имя:
Ваш E-Mail:
  • bowtiesmilelaughingblushsmileyrelaxedsmirk
    heart_eyeskissing_heartkissing_closed_eyesflushedrelievedsatisfiedgrin
    winkstuck_out_tongue_winking_eyestuck_out_tongue_closed_eyesgrinningkissingstuck_out_tonguesleeping
    worriedfrowninganguishedopen_mouthgrimacingconfusedhushed
    expressionlessunamusedsweat_smilesweatdisappointed_relievedwearypensive
    disappointedconfoundedfearfulcold_sweatperseverecrysob
    joyastonishedscreamtired_faceangryragetriumph
    sleepyyummasksunglassesdizzy_faceimpsmiling_imp
    neutral_faceno_mouthinnocent