Протонная терапия

Пультовая комната синхроциклотрона в центре протонной терапии Orsay, Франция, 2005 год.

Протонная терапия является одним из видов корпускулярной терапии (Particle therapy), которая использует пучок протонов высокой энергии для облучения больной ткани, наиболее часто при терапии рака.

Физические принципы

Кривая Брэгга протонов, в сравнении с электронами и гамма-излучением. Модифицированная кривая Брэгга.

Как и другие виды радиотерапии, облучение пучком протонов ставит целью избирательное уничтожение клеток больной ткани в результате взаимодействия ионизирующих частиц с веществом внутри клеток. Электрически заряженный протон, проникая в вещество, теряет свою энергию, преимущественно за счёт ионизации атомов и молекул. При достаточно большом числе актов ионизации это может приводить к непосредственной гибели клетки, в результате повреждения внутриклеточных мембран или воздействия образованных радиолизом химически активных радикалов. Либо происходит множественное повреждение ДНК, с которым не могут справиться механизмы её репарации, и клетка теряет способность к размножению.

В сравнении с фотонами (гамма-излучение) или лёгкими электронами тяжёлые заряженные частицы, такие как протоны и ещё более тяжёлые ионы, при торможении в веществе имеют характерную особенность зависимости энерговыделения от, собственно, энергии: чем медленнее движется ион, чем меньше его энергия, тем больше её выделяется на единицу пройденного пути. Зависимость энерговыделения от пройденного пути имеет ярко выраженный пик Брэгга вблизи полной остановки частицы. Пробег протона в веществе определяется его энергией, которую можно подобрать с таким расчётом, чтобы пик пришёлся на облучаемую ткань.

Благодаря большой массе при ионизации (электромагнитном взаимодействии с электронами атомов) протоны испытывают слабое поперечное рассеяние в ткани, разброс длины их пробега также мал. Пучок можно сфокусировать на опухоль во всех трёх направлениях, минимизируя повреждения окружающих здоровых тканей. Энергия протонного пучка выбирается в диапазоне 70 до 250 МэВ, что соответствует пробегу в воде до 38 см, то есть позволяет облучать опухоль в любой части организма. Ткани, расположенные до Брэгговского пика, получают некоторую незначительную дозу. Более того, эта доза может быть ещё уменьшена за счёт прецизионного вращения либо самого пучка вокруг пациента с помощью специального устройства гантри, либо вращения пациента при фиксированном пучке протонов. Ткани, расположенные за Брэгговским пиком, практически не получают ионизационной дозы.

Для равномерного облучения объёмных опухолей используется композиция протонов разной энергии, которые образуют так называемый модицифицированный пик Брэгга (SOBP — Spread Out Bragg peak).

185 МэВ протонный синхроциклотрон лаборатории Сведберга.

История

Впервые использовать для облучения протонный пучок предложил Роберт Уилсон в 1946 году. Первые эксперименты по облучению пациентов были проделаны на ускорителях, построенных для физических исследований, в Радиационной лаборатории в Беркли (США) в 1954 и в лаборатории Сведберга Уппсальского университета (Швеция) в 1957.

В 1961 году началось сотрудничество между Гарвардской циклотронной лабораторией и Центральной больницей штата Массачусетс по развитию метода протонной терапии. Было пролечено 9116 пациентов вплоть до закрытия лаборатории в 2002 году.

В СССР терапевтический протонный пучок с энергией до 200 МэВ был получен на синхроциклотроне Объединённого института ядерных исследований (Дубна) в 1967 году. Пучок выводился в специализированное процедурное помещение, пристроенное к корпусу синхроциклотрона, где было размещено ротационное кресло для фиксации пациента, дозиметрическое, юстировочное и другое вспомогательное оборудование, предназначенное для контроля облучения пациентов.

В 1985 году создана международная некоммерческая организация PTCOG (Particle Therapy Co-Operative Group), объединяющая усилия по развитию протонной терапии. Организация проводит регулярные международные конференции PTCOG (в 2022 году прошла 60-я) и школы, издаёт рецензируемый журнал International Journal of Particle Therapy.

В США в 1990 году на базе разработанного в Фермилабе компактного синхротрона был построен специализированный клинический центр протонной терапии в городе Лома-Линда, штат Калифорния, Loma Linda University Medical Center (LLUMC), поставивший лечение на поток. К 2005 году центр облучил свыше 10000 пациентов.

Позже был построен центр протонной терапии в Центральной больнице штата Массачусетс, куда были перенесены все терапевтические программы Гарвардской циклотронной лаборатории.

Методы

Применяются несколько разных подходов к терапии с использованием протонных пучков.

Метод «напролёт»

Метод стеретактической протонной терапии использует узкий пучок очень высокой энергии, пронзающий пациента насквозь. Используя 2 или более ракурсов, можно добиться получения достаточно высокой дозы для повреждения клеток в нужной области пересечения лучей при выживаемости окружающий тканей. Метод разрабатывался с 1950-х годов, однако сравнительно редко применяется и в 2000-х, например, в медицинском протонном центре ПИЯФ в Гатчине на 1 ГэВ синхроциклотроне СЦ-1000 для терапии аденомы гипофиза.

Широкий рассеянный пучок

Исторически "классическая" (с использованием пика Брэгга) протонная терапия использовала намеренно рассеянный пучок, создающий равномерное облучение широкой области. Для создания избирательности облучения опухоли применялись коллиматоры и дегрейдеры, создающие необходимый профиль пучка, изготавливаемые индивидуально для каждого поля облучения каждого пациента.

«Карандашный» пучок

С начала 1990-х годов наиболее распространён метод облучения сфокусированным карандашным пучком, который «закрашивает» опухоль управляемым отклонением пучка в поперечном направлении, и вариацией его пробега в глубину изменением энергии пучка. Интенсивность пучка, определяющая дозу в каждой точке, также управляется согласно программе лечения.. Метод рутинно используется в медицинском центре PSI c 1996 года.

Флеш-терапия

FLASH-терапия — это новый подход к облучению как рентгеновскими лучами, так и пучками частиц, в том числе протонов, находящийся в стадии разработки и доклинических испытаний. Экспериментально показано ещё в 1966 году, что выживаемость клеток зависит не только от полученной дозы ионизирующего излучения, но и от темпа поглощения этой дозы. Флеш-терапия подразумевает возможность облучения сверхвысокой дозой (десятки грей) в течение короткого импульса (миллисекунды). При этом облучение пациента может быть однократным, в то время как обычная процедура подразумевает разбиение полной дозы на десятки суточных фракций, с лимитом 2 Зв/фракцию. Биохимический механизм флеш-эффекта неясен и является предметом активного изучения.

Оборудование

Протонная терапия до сих пор использовала очень массивное и тяжелое оборудование массой в сотни тонн. Так, например, синхроциклотрон терапевтического центра в Орсэ (Франция) имеет суммарную массу 900 тонн. Ранее подобное оборудование было доступно только в физических центрах по изучению элементарных частиц; применительно к Орсэ пришлось переоборудовать машину для физических экспериментов в медицинскую.

Одним из препятствий для широкомасштабного использования протонов для лечения рака является размер и стоимость необходимого циклотронного или синхроциклотронного оборудования. Массачусетский Технологический Институт (МИТ) в сотрудничестве с командой производственников ведет разработку сравнительно компактной ускорительной системы для облучения пациентов протонами. Как только эта технология будет отлажена, и если будут достигнуты дозовые нагрузки в тканях, необходимые для эффективной терапии, возможно значительное увеличение числа подобных установок. Так, уже упомянутые больницы в Сент-Луисе, Миссури, и две больницы во Флориде планируют приобретение этих установок. Центр в Оклахома Сити планирует использование циклотрона разработки фирмы IBA.

На сегодняшний день заработал Институт протонной терапии Среднего Запада в университете Индианы. Летом 2006 года заработали ещё два медицинских центра: коммерческий Протонный онкологический Центр им. М. Д. Андерсона в Университете Техаса, Хьюстон, штат Техас, и Институт протонной терапии Университета Флориды в Джэксонвилле, штат Флорида. (Последний институт уникален тем, что расположен на поверхности земли. Во всех центрах, построенных до этого, протонный циклотрон располагали под землей для обеспечения радиационной защиты. Во Флориде очень высок уровень грунтовых вод, поэтому помещение ускорителя было поднято на поверхность, а толщина стен увеличена до 5,5 метра в некоторых зонах для надежной радиационной защиты.)

Процедурный кабинет с гантри клиники протонной терапии в Тренто

В Университете Пенсильвании намечено открытие крупнейшего в мире института протонной терапии (Центр протонной терапии им. Робертса при Центре перспективной медицины им. Перельмана) в 2009 году. Последние три здания были спроектированы архитектурной фирмой «Tsoi/Kobus и партнеры», оборудование для протонной терапии поставляется фирмой Ion Beam Applications (IBA).

В июле 2007 года, Центральная больница DuPage (CDH) в городе Winfield, штат Иллинойс, объявила о намерении создать совместное предприятие с ProCure Treatment Centers Inc. и Radiation Oncology Consultants, Ltd. с тем, чтобы организовать лечение онкобольных в Иллинойсе. Ожидается, что лечение больных в CDH начнется в 2010 году. В аналогичном партнерстве ProCure строит центр протонной терапии в Оклахома Сити, штат Оклахома, открытие намечено на 2009—2010 год. Оба учреждения приобретают оборудование у фирмы IBA.

На февраль 2019 года по данным PTCOG (Particle Therapy Co-Operative Group), в мире, включая установки в научно-исследовательских институтах, действовали 92 протонных ускорителя, применяемых для лечения заболеваний. Большая часть из них работает в США (31), Японии (20) и Германии (8).

За и против терапии

Воздействие на опухоль носоглотки с помощью фотонной терапии (слева) и протонной терапии (справа): сравнение полученных радиационных доз. Из исследования Taheri-Kadkhoda et al., 2008.

Метод позволяет прецизионно нацеливаться на опухоль и уничтожать её на любой глубине тела. Окружающие ткани получают минимальный урон. По этой причине протонная терапия особенно хороша для некоторых видов опухолей, где обычная радиационная терапия наносит неприемлемый ущерб окружающим тканям. Это особенно важно при лечении детей, когда длительное облучение приводит к возникновению вторичных опухолей, возникающих при избыточных радиационных дозах. Из-за меньшей дозовой нагрузки на здоровые ткани протоны создают гораздо меньше побочных радиационных эффектов, чем в обычной радиационной терапии.

Кажется, что логика применения протонной терапии при лечении наиболее распространенных онкозаболеваний (например, опухоль легкого, внутричерепная, в шейном отделе позвоночника и т. д.) подобна логике хирургии, как окончательной местной терапии. Однако, это не совсем так. Раковые клетки способны распространяться в микроскопических количествах из очага опухоли на ранних стадиях заболевания.

Исторически существовала область, где протонная терапия имела неоспоримое преимущество: хориоидальная злокачественная меланома, так как при этом заболевании единственным методом было удаление глаза. Сегодня протонная терапия способна вылечить эту опухоль без увечий. Лечение протонами глазных опухолей проводится в Сакраменто на установке Davis Калифорнийского Университета, эта установка находится в оперативном подчинении факультета радиационной онкологии Калифорнийского Университета. По оценкам, более 44 000 пациентов было пролечено протонной терапией с положительным результатом. В Швейцарии в Институте Пауля Шерера, начиная с 1984 года было пролечено около 5 000 пациентов с опухолями глаза.

Облучение протонами достигло впечатляющего прогресса при терапии многих видов рака, включая рак мозга, рак позвоночника, рак простаты. Некоторые исследователи предположили, что антипротоны могут быть ещё более эффективны в борьбе с раковыми клетками. До сих пор, однако, выполнена только самая начальная стадия исследований на клеточных структурах.

Протонная терапия в РФ

В России до недавнего времени велись весьма ограниченные клинические исследования на базе многофункциональных облучательных аппаратов физических научных центров. Так, протонная терапия развивалась на базе ИТЭФ (г. Москва), РНЦРХТ (на базе ПИЯФ им. Б. П. Константинова, г. Гатчина, Ленинградская область), ОИЯИ (г. Дубна). Эти три центра могли принять лишь около 1 % всех нуждающихся в таком виде лечения.. По состоянию на 2018 год в совокупности центры протонной терапии России могут пролечить не более 1150 пациентов в год. Стоимость лечения доступна только для очень обеспеченной части населения.

С 2020 года протонная лучевая терапия для лечения онкологических заболеваний была включена в перечень видов высокотехнологичной медицинской помощи, финансируемой из средств Федерального фонда обязательного медицинского страхования.

МНРЦ имени А.Ф. Цыба (Обнинск)

В конце ноября 2015 года в МРНЦ имени А.Ф. Цыба, Обнинск начато лечение больных на установке протонной терапии в Протвино. В конце марта 2016 года в Обнинске прошел физический пуск комплекса протонной терапии «Прометеус». К ноябрю 2016 года врачами МРНЦ им. А.Ф. Цыба пролечено более 60 пациентов (проведено около 2000 сеансов облучения опухолей головы и шеи) протонным пучком на комплексе «Прометеус» (первом, вступившем в эксплуатацию), расположенном в Протвино. Имеющийся однокабинный протонный комплекс, исходя из уже накопленного опыта, может лечить 400–500 человек в год при эксплуатации в две смены.

Центр протонной терапии МИБС (Санкт-Петербург)

В 2015 году в Санкт-Петербурге началось строительство первого в РФ клинического центра протонной терапии с поворотной системой гантри. Частным инвестором проекта выступила компания Медицинский институт имени Березина Сергея (МИБС), вложившая в строительство и оснащение центра 7,5 млрд руб. Проект был признан стратегическим для Санкт-Петербурга. Центр оснащен протонным ускорителем (циклотроном) производства компании Varian Medical Systems и двумя лечебными комнатами с поворотным гантри. Осенью 2017 года центр протонной терапии МИБС начал приём пациентов. Плановая пропускная способность — до 800 человек в год, не менее половины которых составляют пациенты моложе 18 лет. За первый полный год работы (2018) Центр протонной терапии МИБС пролечил почти 200 человек, более 45 % из которых — дети.

Димитровградский радиологический центр

В январе 2019 года Димитровградский радиологический центр получил государственную лицензию на лечение методом протонной терапии. Плановая пропускная способность — 1200 пациентов в год. Центр начал приём пациентов 20 сентября 2019 года.

Научно-исследовательские работы

В Обнинске, в Медицинском радиологическом научном центре имени А. Ф. Цыба идут научно-исследовательские работы по методикам оптимизации протонной терапии.

В Протвино, Московская область, в Институте физики высоких энергий ведутся работы по фундаментальным аспектам лечения радиорезистентных опухолей с помощью пучка ускоренных ионов углерода (углеродная терапия).

В феврале 2019 года на Российском инвестиционном форуме в Сочи холдинг «Швабе» и АО «Русатом Хэлскеа» подписали соглашение о взаимопонимании в области реализации проектов адронной (протонной и ионной) терапии. Одновременно генеральный директор НМИЦ радиологии, главный внештатный онколог Минздрава России Андрей Каприн сообщил, что в российской онкологии будет развиваться отечественное производство лучевых установок. В качестве успешного примера Андрей Каприн привел создание первого отечественного протонного ускорителя, который в 2017 г. начал работу в Медицинском радиологическом научном центре им. А. Ф. Цыба в Обнинске (филиал НМИЦ радиологии).

В ОИЯИ предложен и исследуется новый метод повышения биологической эффективности медицинского пучка протонов. Изучено влияние ингибиторов — препаратов, используемых в онкологической клинике, на формирование двунитевых разрывов ДНК в клетках человека при облучении протонами в пике Брэгга. Применение предложенного способа, приводящего к повышению биологической эффективности пучков протонов, значительно сближает области использования протонных и углеродных ускорителей для терапевтических целей.

На май 2017 года в Протвино ведется сборка еще семи установок «Прометеус», шесть из которых предназначены для отправки за рубеж.

По современным консервативным оценкам, 20 % всех больных, нуждающихся в лучевом лечении, получат существенный выигрыш при использовании протонной терапии. Для России это означает примерно 50 тысяч больных в год. Но, поскольку до настоящего времени на уровне доказательной медицины не определены локализации, где протонная терапия признавалась бы безальтернативным выбором, каждое государство, исходя из своих финансовых возможностей, формирует собственный перечень новообразований, при которых использование протонной терапии будет оплачено из средств бюджета.

—

Будущие центры терапии

В России были планы по строительству центров протонной терапии в Москве при больнице им. Боткина (заморожен в 2013 году), в Протвино и Пущино (Московская область). Идет реконструкция центра протонной терапии в ПИЯФ (г. Гатчина, Ленинградская область). Запланировано введение в эксплуатацию Комплексов протонной терапии (КПТ) в Институте ядерных исследований РАН в подмосковном Троицке и на базе Сибирского клинического центра ФМБА в Красноярске.

В июле 2019 года газета РБК сообщила о начале проекта строительства крупнейшего в мире многофункционального центра ядерной медицины в Ленинградской области предприятием «СОГАЗ медицина».

В США нарастает степень признания метода протонной терапии, отмечен его прогресс и потенциальные возможности для роста. Планируется строительство нескольких новых центров на территории США, большинство из которых требует инвестиций от $120 миллионов до $200 миллионов:

• Hampton University в Хэмптоне, штат Вирджиния, планируется постройка установки стоимостью $183 миллиона, срок окончания строительства 2010 г.
• Seattle Cancer Care Alliance, планируется установка в Сиэтле, штат Вашингтон, лечение начнется в 2012 году.
• University of Pennsylvania, запланирован крупный комплекс в Филадельфии (упомянут выше), финансирование исходит от Министерства Обороны США в кооперации с Национальным военно-медицинским центром имени Уолтера Рида.
• Northern Illinois University строит онкологический центр по терапии и НИР в Чикаго на основе протонной терапии. К сожалению, оборудование пока не прошло сертификацию, и это вызывает озабоченность у налогоплательщиков.
• Центр специальных методов терапии в Оклахома Сити, окончание строительства в 2009 году.
• Barnes-Jewish Hospital в Сент. Луисе, штат Миссури.
• Broward General в Форт Лодердейл и Orlando Regional в Орландо, штат Флорида планируют малобюджетные установки в пределах $20 миллионов.
• National Taiwan University Hospital в Тайбэе, Тайвань получил в дар $400 миллионов от Foxconn на строительство протонного центра с плановым сроком завершения в 2010 году.
• Chang Gung Memorial Hospital в уезде Тайбэй, Тайвань, планируется завершение строительства центра протонной терапии в 2010 г.
• В штате Мичиган объединились шесть учреждений здравоохранения по всему штату и образовали Мичиганский Концорсиум Протонной терапии. Планируется строительство установки по обслуживанию всех жителей штата.

10 ноября 2009 г. в Гейдельберге (Германия) открылся Центр ионно-лучевой терапии — самое крупное в мире техническое сооружение медицинского назначения. Общая площадь центра — более 5000 м², сметная стоимость — около 119 миллионов евро.

В 2012 году произошло открытие Онкологического Центра протонной Терапии в Праге, Чешская Республика, специализирующегося на лечении больных раком с использованием высокоточного метода облучения протонным пучком. В распоряжении центра — 5 кабинетов лучевой терапии, включая кабинет для лечения опухолей глаза. Подробнее

В январе 2020 года стало известно, что в Ленинградской области будет построен первый в России и Восточной Европе Центр карбоновой, или углеродной терапии. Над его созданием работают Группа клиник «СОГАЗ МЕДИЦИНА» в сотрудничестве с АО «НОМЕКО». В медицинском комплексе, который будет построен к концу 2021 года, можно будет лечить все виды рака. Ведь здесь будет представлен весь спектр ионной терапии: от протонной до углеродной.

В конце июля 2021 года Правительство России сообщило о выделении почти 4,7 млрд рублей на создание типового клинического центра ионной терапии при Институте физики высоких энергий в городе Протвино в Московской области и еще 1,83 млрд рублей - на создание комплекса протонной лучевой терапии на базе Курчатовского института.

Поставщики оборудования

Процедурный кабинет установки протонной терапии MEVION S250i

Следующие фирмы в настоящее время поставляют или разрабатывают оборудование для протонной терапии:

• IBA Proton Therapy (Бельгия)
• Still River Systems (США)
• Optivus Proton Therapy (США)
• Hitachi (Япония)
• Sumitomo Heavy Industries, (Япония)
• Varian, (США) (поглотила в 2007 году компанию ACCEL (Германия)[1])
• Mitsubishi Electric, (Япония)[7]
• ЗАО «ПРОТОМ» (Россия)
• ООО «Particle Engineering Solutions»(Россия).